——美国的仿制药一致性评价

仿制药对于促进制药行业的竞争，扩大药品在患者人群中的可及性以及使得患者可以公平的享有医疗健康权益，有着极其重要的作用。美国医药市场作为全球最重要的市场之一，仿制药在其中起得作用，更加可以说是举足轻重。

美国的仿制药一致性评价并非一蹴而就，也不是仿制药“一次性”评价。其经过了半个世纪的时间，通过一系列的法规和要求，最后形成。

因此，二十世纪六十年代，美国食品药品监督管理局（FDA）开展了药品疗效研究执行计划（Drug Efficacy Study Implementation）简称DESI。因为1962年以前，FDA仅仅对药品进行安全性评估，对临床疗效不做明确要求。因此美国国会要求对1962年以前批准的所有药品进行安全和有效性的评估，于是FDA开始执行DESI。当时审评的药品包括了1962年以前批准的药品，以及和这些药品相同的（Identical）药，相关的（Related）药以及相似的（Similar）药。当时DESI审评主要关注1962年以前上市药品的有效、无效或者需要做更多研究。^【1】

DESI要求这些产品的申请人重新按照当时著名的法律科法沃-哈里斯药品修正案^【2】重新整理、递交申报。经过行政流程（Administrative Procedure）评估这些产品，当与新药申报流程（NDA）的药品有相同的疗效时，这些产品才能继续上市。根据这些描述可以看出当时已经有了简单的仿制药和原研药的概念，所以DESI也被称为FDA的仿制药一致性评价，也可以理解为全球最早的仿制药一致性评价。严格意义来说，DESI对应的是所有1962年以前上市的产品，所以称为仿制药一致性评价是不恰当的，应该是全球最早的上市药品再评价，比较合适。但是此处，笔者便于和整个行业理解的统一，还是将其归类到仿制药一致性评价中去。

整个DESI的执行从上世纪六十年开始一直到1984年结束，期间一共审评了3,443个产品以及超过16,000份说明书。最后2,225个产品证明临床有效，1,051个产品证明临床无效，167个产品暂停审评，需要继续研究。需要说明的是1,051个临床无效的产品并没有退市，而是在后来的橙皮书中表明这些产品临床不等效。^【3】

在DESI进行的同时，也是1962年，FDA还出台了简化新药申请

（Abbreviated New Drug Application），也就是后来著名的ANDA申请制度。可以这么说，DESI是将1962年以前批准的所有药品进行一次梳理，没有特定的对象，没有特定的剂型。一起出台的ANDA申请制度则是对1962年以后的仿制药有了一个明确的规定，也相当于是对DESI的对接和延续，保证FDA对于仿制药要求的一贯性和连续性。

1984年DESI结束以后，美国参议员Hatch和众议员Waxman联手提出著名的Hatch-Waxman法案（以下简称H-W法案）。对于整个H-W法案，主要包括以下几点：

1.  仿制药简化申请程序

仿制药申请人可以使用文献数据替代药理毒理等临床前研究，利用生物等效性数据来证明临床疗效的等效。

这是H-W法案第一条，笔者认为对于美国仿制药发展来说也是最关键的一条。一方面松绑了临床和药理毒理的要求，但是从生物等效性的角度约束了仿制药必须与原研药保持一致。再加上对于仿制药药学的要求（DESI要求），真正做到从研发，生产，体内和临床四方面保证仿制药和原研药质量和疗效的一致性。

2.  专利链接制度

当申请人申报仿制药申请时候，需要对于橙皮书的产品专利进行说明，橙皮书在下文会进行描述。

在笔者看来，这四类情况情况更好的鼓励仿制药企业不简单做产品仿制，而是仿中有创，挑战专利，甚至破解专利。

对于专利链接制度，仿制药企业必须通知原研药企业也就是专利持有人，如果专利持有人在收到通知后45天未提起诉讼，FDA可以批准该仿制药。如果提起诉讼，FDA将在接下来30个月内，暂停仿制药审评，直到30个月到期或者法院判决后，才决定该仿制药申请的是否被批准。但是，如果原研企业在FDA批准之后才提起诉讼，也就是在法律战开始之前，仿制药被批准了，那么原研企业无权追溯损失。如果仿制药企业通过（4）类情况提出申请，并且被FDA批准，可以享受180天的市场独占期。即使在这6个月的时间内，仿制药企业可以获得正常销售5-10倍的收益。

3. 新药申请流程（NDA：New Drug Application）

简单来说，FDA要求所有新药申报企业必须提供完整的研究数据，包括药学，药理毒理资料和临床资料，同时还需要提供说明书，包装标签以及专利信息。后者需要在NDA批准后30天内向FDA登记，FDA将上述信息记录到橙皮书上，给仿制药企业做参考的同时，也是给仿制药企业和原研药公司万一将来出现专利纠纷是作为原始材料。

4.专利补偿制度

对于原研产品批准上市后，可以补偿期一定的专利时间，从而弥补该产品在FDA审评过程中消耗的时间。补偿的时间最长不过5年，并且从药品批准时间开始计算剩余的有效专利时间加上补偿专利的时间，总和不得过14年。

专利补偿制度体现出FDA对于知识产权以及产品研发的尊重，因为审评过程需要消耗一定的时间，这个时间是政府工作的原因，因此作为监管方，FDA愿意以政策的方式补偿给行业相应的损失。

5.Bolar例外制度

该制度来源于Bolar公司和罗氏的一次诉讼，简而言之就是就是当原研产品专利未到期，但是仿制药厂商可以进口，制造和使用该专利药品的专利进行试验，这个试验数据的目的就是为了支持最终的仿制药申报，这种行为不属于专利侵犯行为。

这条规定表明了FDA对于仿制药开发的鼓励和支持。也是对于原研药专利保护的同时，进行法律范畴以内的合理利用，可以最大限度的让最终端的使用者——患者受益。

6.市场独占期

这一条是对于首仿药而言，首仿药，新药以及新适应症的产品，批准以后可以给与市场独占期，独占期和专利无关，也就是说专利过期的产品任然可以享有独占期。

整个Hatch-Waxman法案从法律的形式确定了仿制药审评审批的原则，并且划清了仿制药和原研药之间的“势力范围”以及“合作模式”。如果说DESI规定了仿制药开发的一个基本要求，Hatch-Waxman法案则从法律角度为仿制药开发和审评指明了道路。 

由于橙皮书内容比较庞杂，限于本文篇幅和内容，笔者在此不做完全展开，仅仅描述一些关键信息。

橙皮书全名是《通过治疗等效评估的药品》（The Approved Drugs with Therapeutic Equivalence Evaluation）。FDA根据Hatch-Waxman法案，把所有批准的药品信息，包括商品名，通用名，适应症，剂型，规格，持证商，批准号，批准日期，专利信息，市场独占期以及治疗等效情况搜集汇编，装订成册，每月增订，每年年底出版成册，由于其封面为橙色，所以称为橙皮书。虽然橙皮书发行的初衷是提供FDA的推荐的专利药可替代的情况及其专利信息，但是随着时间的发展，现在已经是全球仿制药开发最关键的工具书之一，同时也是美国各大药房的药剂师为患者配药时的参考标准。^【6】

橙皮书本身收载的药品可以分成四类：

橙皮书对于药品等效以及替代的概念分成四类，这也体现出FDA在审评仿制药过程中，对于不同仿制药与原研药一致性评估的几个标准。

1.  药学等效：如果药品的活性成分，剂型，给药方式以及规格或者浓度（一致，它们可以被认为是药学等效。药学一致的药品含有相同的原料药，剂型并且符合相同的或者药典或者其他适用性的标准，但是在性状、刻痕、释放机制，包装还有辅料（包括着色剂、矫味剂，防腐剂），有效期，限度和标签等方面有不同。

2.  药学替代：这个概念不是很常见，但却是FDA在进行仿制药和仿制药对比，仿制药和原研药对比过程中的一个标准，具体来说就是如果药品起作用的分子结构相同，但是它们整个分子式不同的盐，酯，或者其他复杂的组合，以及不同的剂型和规格，那么这两种药品时可以认为符合药学替代要求。例如：盐酸四环素250mg胶囊和复合磷酸四环素250mg胶囊；或者硫酸奎尼丁200mg 片剂和硫酸奎尼丁200mg胶囊。它们都可以认为是药学替代，不过，并不说明两者是生物等效。

3.  疗效等效：药品药学等效，并且患者根据说明书以及临床要求服药后，临床也等效，那么可以理解为疗效等效。

当药品符合以下条件时，FDA认为疗效等效:

  1)批准，并且安全有效

2)药学等效

- 含有相同的活性成分，相同的剂量，相同的剂型以及相同的给药方式

- 规格、质量、纯度和性状符合药典或者其他适用性标准

3)生物等效

- 没有体现出已知或者潜在的生物等效性问题，并且符合可以接受的体外标准

或者

- 如果体现出已知或者潜在的问题，但是仍然符合相应的生物等效性标准

4)说明书清楚明确

5)生产过程符合cGMP

FDA认为如果药品符合上述的标准，即使在其他一些方面有不同例如形状，刻痕，释放机制，包装，辅料（包括着色剂、矫味剂、防腐剂），有效期，最小标签（例如：表现出特殊的药代动力学机制）以及贮存条件。也不会影响疗效等效，该仿制药可以在临床上替代原研药。除非当这种差异在某些特殊病人中表现出非常重要的特性时，在给药时候，医生可能需要要求给与患者特定的药物。

上述5点要求，也是FDA在审评ANDA申请时的五把标尺，这和仿制药一致性评价（一）中一开始描述的内容完全一致。 

参比制剂

在美国，参比制剂（Reference Listed Drug）出自于联邦管理法314.94(a)3， (21 CFR 314.94(a)3)。参比制剂的地位是受到法律保护的。可以这么说，参比制剂在法律上的地位和FDA是平起平坐的。因为所有仿制药的开发，必须参照原研的标准，而FDA对于仿制药的审评，也需要有一个统一的标准，这个标准就是参比制剂。

FDA确认那些作为参比制剂的处方药和OTC药物用于体内或者体外对比。确定一个唯一的参比制剂，所有的仿制药都必须表现出生物等效，因为FDA需要避免仿制药和原研药之间的重大差异。如果仿制药和不同的参比制剂作对比，可能会导致这些变化。然而，当一个公司希望上市一个仿制药，而该仿制药所用的对照药不是FDA规定的参比制剂，该公司可以根据公民诉求（Citizen Petition）流程(21 CFR 10.25(a)和CFR 10.30)向FDA提起诉求。当公民诉求被批准了，该仿制药使用的对照药会被归类于参比制剂目录中。

疗效等效编码A&B

当仿制药和参比制剂疗效等效时，FDA会在橙皮书上标识相应的审评编码。编码由两个英文字母构成。第一个字母为A或者B，当仿制药和参比制剂疗效等效，可以用A来标识，反之则为B。第二个字母为其他不同的英文字母，表示不同的给药途径和剂型。具体为：

AN：液体或者粉末的雾化剂；AO：注射用油溶液；AP：注射用水溶液以及某些情况下静脉注射的非水溶液；AT：局部用药等等

BC：缓释剂型(胶囊、注射剂和片剂)；BD：有明确文件记载的生物等效性问题的活性成分和剂型；BE：缓释口服剂型（注意不要和生物等效性混淆）；BN：通过气溶喷雾给药体系的药物；BP：活性成分和剂型有潜在的生物等效性问题；BR：用于全身给药的栓剂或者灌肠剂；BS：药品本身有质量标准缺陷；BT：含有生物等效性争议的局部给药；BX：某些药物没有足够的数据证明其疗效等效等等。

因此，判断仿制药和原研药质量和疗效是否一直，仅需要翻一下橙皮书上A或者B的标示。需要说明的是A和B并不是完全固定不变的，两者可以相互转换。

橙皮书阐述了FDA对于已经批准的药物做疗效等效的评估，包含了FDA对于公众，患者，医生以及全国在药物选择方面的建议。这些建议不包含某些违法药物，或者建议使用某些药物。当美国的某些州政府出于经济或者社会政策的目的，使用仿制药替代原研药时，FDA的橙皮书目录仅仅是基于药学和临床数据做一个科学评估，并且将该评估结果公之于众。虽然橙皮书中某些参比制剂或者首仿药有排他性和市场独占其，但是并不是说和这些药物类似的仿制药无法上市是因为违反了505法案，或者该药物不是安全有效的，或者这些药物和参比制剂是疗效不等效的，这些排他性仅仅是出于对于行业竞争，知识产权保护以及鼓励首仿药角度出发。

可以这么说：FDA编写橙皮书的目的仅仅是为公共提供信息和建议，对于编码为B的仿制药，同样可以被批准和上市。所有的药房、医院或者卫生机构不强制要求采购橙皮书目录上的药品，医生在开具处方或者考虑替代药物治疗时，橙皮书的信息也仅仅作为参考和建议，不是强制要求。这一点与我国的仿制药一致性评价对于仿制药销售有很大的差异。

行文至此，可以看出，FDA对于仿制药的一致性评价，起源于上世纪60年代的一次运动性质的上市药品再评价。但是在这个过程中，对于将来仿制药的审评该如何走，尺度和标准如何界定都有了明确的要求，并且这些要求以法律的形式确定下来。到了上世纪八十年代，更是通过了Hatch-Waxman法案将仿制药和原研药各自的“势力范围”确定，而其中仿制药和原研药之间看似永远无法解决的专利问题，也在这个法案中得到了很好的诠释和注解。一切都是公开透明。一直到1989年，橙皮书出台，再次为仿制药的开发明确了参比制剂的选择以及专利情况的参考。FDA将仿制药一致性评价很好的融合到对于仿制药的开发，审评审批以及上市后的监管。更为重要的是，对于疗效不一致的仿制药，FDA尊重市场的选择，在自己的职责范围内将具体实际情况公开给整个行业，让医药行业和终端用户来决定编码是B的仿制药的去留。整个过程一直到现在，前后已经半个多世纪，这些发展和经验，确实值得我国很仔细的深入学习。

参考文献

1.FDA. Questions and Answers on the Unapproved Drug Compliance Policy Guide (CPG)【EB /OL】．https://www.fda.gov/ICECI/EnforcementActions/EnforcementStory/EnforcementStoryArchive/ucm202259.htm

2. Kefauver Harris Amendment【EB/OL】.https://www.govinfo.gov/content/pkg/STATUTE-76/pdf/STATUTE-76-Pg780.pdf

3.FDA. A Brief History of the Center for Drug Evaluation and Research - Slide Show【EB /OL】https://www.fda.gov/AboutFDA/History/VirtualHistory/HistoryExhibits/ucm325199.htm

4.胡嘉伟, RegVision；蜕变的白头鹰:从混乱之治到冰封王座（V）尴尬的仿制药

5. FDA. Orange book preface【EB /OL】https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ucm079068.htm

6.陈娇，王玉立等，美国橙皮书制度给我国发展通用名药的启示，药事管理 第27卷，第5期，2012年9月，484 - 487